核準日期：2021年05月19日

修改日期：2021年06月11日

利伐沙班片說(shuō)明書(shū)

請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師指導下使用。

警示語(yǔ)

A.提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高：

提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高。為降低這種風(fēng)險，如因病理性出血或已完成治療之外的原因必須提前停用利伐沙班時(shí)，需考慮給予另一種抗凝劑。

B.脊柱/硬膜外血腫：

在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)接受利伐沙班治療的患者中發(fā)生過(guò)脊柱/硬膜外血腫。這些血腫可能導致長(cháng)期或永久性癱瘓。在安排患者接受脊柱手術(shù)時(shí)需考慮這些風(fēng)險?？赡苁惯@些患者發(fā)生硬膜外或脊柱血腫風(fēng)險升高的因素包括：使用留置導管；同時(shí)使用影響止血的其他藥物，例如非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、血小板抑制劑、其他抗凝劑；創(chuàng )傷性或反復的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手術(shù)史。利伐沙班給藥與椎管內手術(shù)的最佳間隔時(shí)間尚不清楚（參見(jiàn)[注意事項]及[不良反應]）。

需對患者進(jìn)行密切觀(guān)察，以發(fā)現神經(jīng)功能損傷的體征及癥狀。如果發(fā)現神經(jīng)功能損傷，必須進(jìn)行緊急治療。對于已經(jīng)或即將接受抗凝治療以預防血栓的患者，在進(jìn)行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前應進(jìn)行獲益與風(fēng)險評估（參見(jiàn)[注意事項]脊椎穿刺/硬膜外麻醉）。

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：利伐沙班片

英文名稱(chēng)：Rivaroxaban Tablets

漢語(yǔ)拼音：Lifashaban Pian

【成份】

主要成份：利伐沙班

化學(xué)名稱(chēng)：

5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

化學(xué)結構式：

分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S

分子量：435.89

【性狀】

10mg：本品為紅色薄膜衣片，除去包衣后呈白色片。

15mg：本品為紅色薄膜衣片，除去包衣后呈白色片。

20mg：本品為紅色薄膜衣片，除去包衣后呈白色片。

【適應癥】

用于擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。

用于治療成人深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6個(gè)月初始治療后DVT和/或PE復發(fā)風(fēng)險持續存在的患者中，用于降低DVT和/或PE復發(fā)的風(fēng)險。（血流動(dòng)力學(xué)不穩定PE患者參見(jiàn)[注意事項]）

用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險。

在使用華法林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險方面相對有效性的數據有限。

【規格】

（1）10mg；（2）15mg；（3）20mg

【用法用量】

利伐沙班給藥方式：

口服。

利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。

利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。

預防擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成：

推薦劑量為口服利伐沙班10 mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應在手術(shù)后6~10小時(shí)之間。

對于接受髖關(guān)節大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。

對于接受膝關(guān)節大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。

如果發(fā)生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續每日服藥一次。

治療DVT和PE，降低DVT和PE復發(fā)的風(fēng)險

急性DVT或PE的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次；在初始治療期后，后續治療的推薦劑量為20mg每日一次口服，大約在每天的相同時(shí)間給藥。由重大的一過(guò)性危險因素（如：近期大手術(shù)或創(chuàng )傷）引起DVT或PE的患者，應考慮短期治療（至少3個(gè)月）。由重大的一過(guò)性危險因素之外的其他原因引起DVT或PE的患者、無(wú)誘因的DVT或PE患者、或有復發(fā)性DVT或PE史的患者，應考慮給予較長(cháng)時(shí)間的治療。

對于完成至少6個(gè)月標準抗凝治療后持續存在DVT和/或PE風(fēng)險的患者，為降低DVT和/或PE復發(fā)風(fēng)險，推薦利伐沙班10mg每日一次口服。對于DVT或PE復發(fā)風(fēng)險高的患者（例如有復雜并發(fā)癥的患者，或接受利伐沙班10mg每日一次但出現DVT或PE復發(fā)的患者），應考慮利伐沙班20 mg每日一次。

在謹慎評估治療獲益與出血風(fēng)險之后，應根據個(gè)體情況確定治療持續時(shí)間和選擇劑量（參見(jiàn)[注意事項]）。如表1所示。

表1. 利伐沙班片用于DVT和PE的給藥方案

如果在15mg每日兩次治療期間（第1 - 21天）發(fā)生漏服，患者應立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應依照用藥建議繼續接受常規的15mg每日兩次給藥。

如果在20mg每日一次治療期間發(fā)生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。避免為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。

用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險

推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫師可根據患者的情況，酌情使用15mg每日一次。

在利伐沙班預防卒中和體循環(huán)栓塞的獲益大于出血風(fēng)險的情況下，應接受長(cháng)期治療（參見(jiàn)[注意事項]）。

如果發(fā)生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。

因手術(shù)及其他干預治療而停藥

如果為了降低手術(shù)或其他干預過(guò)程的出血風(fēng)險而必須停止抗凝治療，則必須在干預前的至少24小時(shí)停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險。在決定是否將某個(gè)干預過(guò)程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時(shí)后時(shí)，必須權衡出血風(fēng)險的升高與干預治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預過(guò)程之后，一旦確定已充分止血，應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預期間或之后無(wú)法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。

給藥選擇

對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋(píng)果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應當立即進(jìn)食。

通過(guò)鼻胃管(NG)或胃飼管給藥：當確定胃管在胃內的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過(guò)鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴(lài)于藥物釋放的部位，應避免在胃遠端給藥，因為在胃遠端給藥可能會(huì )使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg 或20mg片劑后，應當立即通過(guò)腸內營(yíng)養方式給予食物。

壓碎的10mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或蘋(píng)果醬中可穩定長(cháng)達4小時(shí)。體外相容性研究表明，利伐沙班沒(méi)有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。

從維生素K拮抗劑（VKA）轉換為利伐沙班

對降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險的患者，應停用VKA，在國際標準化比值(INR)≤3.0時(shí)，開(kāi)始利伐沙班治療。

對治療DVT和PE，降低DVT和PE復發(fā)風(fēng)險的患者，應停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤2.5時(shí)，開(kāi)始利伐沙班治療。

將患者接受的治療從VKA轉換為利伐沙班時(shí)，INR值會(huì )出現假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，因此，不建議使用INR來(lái)評價(jià)利伐沙班的抗凝活性。

從利伐沙班轉換為維生素K拮抗劑（VKA）

利伐沙班轉換為VKA期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過(guò)程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。

對于從利伐沙班轉換為VKA的患者，應聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0。在轉換期的前兩天，應使用VKA的標準起始劑量，隨后根據INR檢查結果調整VKA的給藥劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班與VKA時(shí)，檢測INR應在利伐沙班給藥24小時(shí)后，下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時(shí)后，可檢測到可靠的INR值。

從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班

對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應在下一次預定給藥時(shí)停用非口服抗凝劑，并于0～2小時(shí)前開(kāi)始服用利伐沙班，持續給藥的（例如普通肝素靜脈給藥），應在停藥時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班。

從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑

停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預定給藥時(shí)間時(shí)給予首劑非口服抗凝劑。

特殊人群

腎功能損害的患者

輕度腎功能損害(肌酐清除率CrCl：50-80mL/min)的患者，無(wú)需調整利伐沙班劑量。

中度（肌酐清除率30 - 49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15–29 mL/min）患者，推薦如下使用：

- 對于擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換術(shù)的成年患者以預防靜脈血栓形成時(shí)，中度腎功能損害（肌酐清除率30 - 49mL/min）者無(wú)需調整劑量。避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班。

-用于治療DVT和PE，降低DVT和PE復發(fā)的風(fēng)險時(shí)：對于中度腎功能損害（肌酐清除率30 - 49mL/min）患者，前三周，患者應接受15 mg每日兩次。此后，當推薦劑量為20mg每日一次時(shí)，如果評估得出患者的出血風(fēng)險超過(guò)DVT及PE復發(fā)的風(fēng)險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無(wú)臨床研究。當推薦劑量為10mg每日一次時(shí)，不需要調整推薦劑量。在CrCl＜30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。

-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險時(shí)，推薦劑量為15mg每日一次。肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。

肝功能損害的患者

有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。

性別

無(wú)需調整劑量。

接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者

需要心臟復律的患者可以開(kāi)始或繼續服用利伐沙班。

對于既往未使用過(guò)抗凝劑治療且接受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）引導下的心臟復律治療的患者，應至少在心臟復律前4小時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班，以保證充分抗凝。對于所有患者，在進(jìn)行心臟復律之前應確認患者已經(jīng)預先服用利伐沙班。對接受心臟復律的患者，在決定何時(shí)啟動(dòng)抗凝治療及抗凝治療的持續時(shí)間時(shí)，應考慮已有的指南推薦。

【不良反應】

以下不良反應同時(shí)在本說(shuō)明書(shū)的其他章節討論：

在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高（參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及[注意事項]）

出血風(fēng)險（參見(jiàn)[注意事項]）

脊柱/硬膜外血腫（參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及[注意事項]）

臨床試驗

由于臨床試驗實(shí)施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀(guān)察到的不良反應發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀(guān)察到的發(fā)生率直接對比，且可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率。

在針對已獲批的適應癥的臨床開(kāi)發(fā)期間，有18560名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續19個(gè)月（5558名持續12個(gè)月以及2512名持續24個(gè)月）以降低非瓣膜性房顫卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險的患者（ROCKET AF）；6962名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續三周，之后20mg口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE），或接受10mg或20mg口服，每日一次（EINSTEIN Extension、Einstein Choice）以治療DVT和PE，并降低DVT和/或PE復發(fā)風(fēng)險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預防髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)后DVT的患者（RECORD 1-3）。

出血：

使用利伐沙班時(shí)最常見(jiàn)的不良反應為出血（參見(jiàn)[注意事項]）。

用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險

在ROCKET AF試驗中，與永久性停藥相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3%、華法林組3.1%。在兩個(gè)治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經(jīng)歷各種類(lèi)型出血事件的患者人數。

表2：在ROCKET AF*研究中的出血事件-治療期加2天

縮略語(yǔ)：HR＝風(fēng)險比，CI＝置信區間，CRNM＝具有臨床意義的非重大。