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核準日期:2021年05月19日
修改日期:2021年06月11日
利伐沙班片說(shuō)明書(shū)
請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師指導下使用。
警示語(yǔ)
A.提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高:
提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班,將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高。為降低這種風(fēng)險,如因病理性出血或已完成治療之外的原因必須提前停用利伐沙班時(shí),需考慮給予另一種抗凝劑。
B.脊柱/硬膜外血腫:
在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)接受利伐沙班治療的患者中發(fā)生過(guò)脊柱/硬膜外血腫。這些血腫可能導致長(cháng)期或永久性癱瘓。在安排患者接受脊柱手術(shù)時(shí)需考慮這些風(fēng)險??赡苁惯@些患者發(fā)生硬膜外或脊柱血腫風(fēng)險升高的因素包括:使用留置導管;同時(shí)使用影響止血的其他藥物,例如非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)、血小板抑制劑、其他抗凝劑;創(chuàng )傷性或反復的硬膜外或脊椎穿刺史;脊柱畸形或脊柱手術(shù)史。利伐沙班給藥與椎管內手術(shù)的最佳間隔時(shí)間尚不清楚(參見(jiàn)[注意事項]及[不良反應])。
需對患者進(jìn)行密切觀(guān)察,以發(fā)現神經(jīng)功能損傷的體征及癥狀。如果發(fā)現神經(jīng)功能損傷,必須進(jìn)行緊急治療。對于已經(jīng)或即將接受抗凝治療以預防血栓的患者,在進(jìn)行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前應進(jìn)行獲益與風(fēng)險評估(參見(jiàn)[注意事項]脊椎穿刺/硬膜外麻醉)。
【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng):利伐沙班片
英文名稱(chēng):Rivaroxaban Tablets
漢語(yǔ)拼音:Lifashaban Pian
【成份】
主要成份:利伐沙班
化學(xué)名稱(chēng):
5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺
化學(xué)結構式:
分子式:C19H18ClN3O5S
分子量:435.89
【性狀】
10mg:本品為紅色薄膜衣片,除去包衣后呈白色片。
15mg:本品為紅色薄膜衣片,除去包衣后呈白色片。
20mg:本品為紅色薄膜衣片,除去包衣后呈白色片。
【適應癥】
用于擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)成年患者,以預防靜脈血栓形成(VTE)。
用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE);在完成至少6個(gè)月初始治療后DVT和/或PE復發(fā)風(fēng)險持續存在的患者中,用于降低DVT和/或PE復發(fā)的風(fēng)險。(血流動(dòng)力學(xué)不穩定PE患者參見(jiàn)[注意事項])
用于具有一種或多種危險因素(例如:充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者,以降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險。
在使用華法林治療控制良好的條件下,與華法林相比,利伐沙班在降低卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險方面相對有效性的數據有限。
【規格】
(1)10mg;(2)15mg;(3)20mg
【用法用量】
利伐沙班給藥方式:
口服。
利伐沙班10mg可與食物同服,也可以單獨服用。
利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。
預防擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成:
推薦劑量為口服利伐沙班10 mg,每日1次。如傷口已止血,首次用藥時(shí)間應在手術(shù)后6~10小時(shí)之間。
對于接受髖關(guān)節大手術(shù)的患者,推薦治療療程為35天。
對于接受膝關(guān)節大手術(shù)的患者,推薦治療療程為12天。
如果發(fā)生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續每日服藥一次。
治療DVT和PE,降低DVT和PE復發(fā)的風(fēng)險
急性DVT或PE的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次;在初始治療期后,后續治療的推薦劑量為20mg每日一次口服,大約在每天的相同時(shí)間給藥。由重大的一過(guò)性危險因素(如:近期大手術(shù)或創(chuàng )傷)引起DVT或PE的患者,應考慮短期治療(至少3個(gè)月)。由重大的一過(guò)性危險因素之外的其他原因引起DVT或PE的患者、無(wú)誘因的DVT或PE患者、或有復發(fā)性DVT或PE史的患者,應考慮給予較長(cháng)時(shí)間的治療。
對于完成至少6個(gè)月標準抗凝治療后持續存在DVT和/或PE風(fēng)險的患者,為降低DVT和/或PE復發(fā)風(fēng)險,推薦利伐沙班10mg每日一次口服。對于DVT或PE復發(fā)風(fēng)險高的患者(例如有復雜并發(fā)癥的患者,或接受利伐沙班10mg每日一次但出現DVT或PE復發(fā)的患者),應考慮利伐沙班20 mg每日一次。
在謹慎評估治療獲益與出血風(fēng)險之后,應根據個(gè)體情況確定治療持續時(shí)間和選擇劑量(參見(jiàn)[注意事項])。如表1所示。
表1. 利伐沙班片用于DVT和PE的給藥方案
|
時(shí)間段 |
給藥方案 |
總日劑量 |
治療和降低DVT和PE復發(fā)的風(fēng)險 |
第1天-第21天 |
15 mg,每日兩次 |
30 mg |
從第22天起 |
20 mg,每日一次 |
20 mg |
|
降低DVT和PE復發(fā)的風(fēng)險 |
完成至少6個(gè)月DVT或PE治療后 |
10 mg每日一次,或 20 mg每日一次 |
10 mg或20 mg |
如果在15mg每日兩次治療期間(第1 - 21天)發(fā)生漏服,患者應立即服用利伐沙班,以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后,應依照用藥建議繼續接受常規的15mg每日兩次給藥。
如果在20mg每日一次治療期間發(fā)生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。避免為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。
用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險
推薦劑量是20mg每日一次,該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量,對于低體重和高齡(>75歲)的患者,醫師可根據患者的情況,酌情使用15mg每日一次。
在利伐沙班預防卒中和體循環(huán)栓塞的獲益大于出血風(fēng)險的情況下,應接受長(cháng)期治療(參見(jiàn)[注意事項])。
如果發(fā)生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。
因手術(shù)及其他干預治療而停藥
如果為了降低手術(shù)或其他干預過(guò)程的出血風(fēng)險而必須停止抗凝治療,則必須在干預前的至少24小時(shí)停止使用利伐沙班,以降低出血風(fēng)險。在決定是否將某個(gè)干預過(guò)程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時(shí)后時(shí),必須權衡出血風(fēng)險的升高與干預治療的緊迫性??紤]到利伐沙班起效快,在手術(shù)或其他干預過(guò)程之后,一旦確定已充分止血,應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預期間或之后無(wú)法服用口服藥物,考慮給予非口服抗凝劑。
給藥選擇
對于不能整片吞服的患者,可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎,與蘋(píng)果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后,應當立即進(jìn)食。
通過(guò)鼻胃管(NG)或胃飼管給藥:當確定胃管在胃內的位置后,也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎,與50mL水混合成混懸液,通過(guò)鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴(lài)于藥物釋放的部位,應避免在胃遠端給藥,因為在胃遠端給藥可能會(huì )使藥物吸收下降,從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg 或20mg片劑后,應當立即通過(guò)腸內營(yíng)養方式給予食物。
壓碎的10mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或蘋(píng)果醬中可穩定長(cháng)達4小時(shí)。體外相容性研究表明,利伐沙班沒(méi)有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。
從維生素K拮抗劑(VKA)轉換為利伐沙班
對降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險的患者,應停用VKA,在國際標準化比值(INR)≤3.0時(shí),開(kāi)始利伐沙班治療。
對治療DVT和PE,降低DVT和PE復發(fā)風(fēng)險的患者,應停用VKA,在國際標準化比值(INR)≤2.5時(shí),開(kāi)始利伐沙班治療。
將患者接受的治療從VKA轉換為利伐沙班時(shí),INR值會(huì )出現假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標,因此,不建議使用INR來(lái)評價(jià)利伐沙班的抗凝活性。
從利伐沙班轉換為維生素K拮抗劑(VKA)
利伐沙班轉換為VKA期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過(guò)程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。
對于從利伐沙班轉換為VKA的患者,應聯(lián)用VKA和利伐沙班,直至INR≥2.0。在轉換期的前兩天,應使用VKA的標準起始劑量,隨后根據INR檢查結果調整VKA的給藥劑量?;颊呗?lián)用利伐沙班與VKA時(shí),檢測INR應在利伐沙班給藥24小時(shí)后,下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后,至少在末次給藥24小時(shí)后,可檢測到可靠的INR值。
從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班
對正在接受非口服抗凝劑的患者,非持續給藥的(例如皮下注射低分子肝素),應在下一次預定給藥時(shí)停用非口服抗凝劑,并于0~2小時(shí)前開(kāi)始服用利伐沙班,持續給藥的(例如普通肝素靜脈給藥),應在停藥時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班。
從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑
停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次預定給藥時(shí)間時(shí)給予首劑非口服抗凝劑。
特殊人群
腎功能損害的患者
輕度腎功能損害(肌酐清除率CrCl:50-80mL/min)的患者,無(wú)需調整利伐沙班劑量。
中度(肌酐清除率30 - 49mL/min)或重度腎功能損害(肌酐清除率15–29 mL/min)患者,推薦如下使用:
- 對于擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換術(shù)的成年患者以預防靜脈血栓形成時(shí),中度腎功能損害(肌酐清除率30 - 49mL/min)者無(wú)需調整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。
-用于治療DVT和PE,降低DVT和PE復發(fā)的風(fēng)險時(shí):對于中度腎功能損害(肌酐清除率30 - 49mL/min)患者,前三周,患者應接受15 mg每日兩次。此后,當推薦劑量為20mg每日一次時(shí),如果評估得出患者的出血風(fēng)險超過(guò)DVT及PE復發(fā)的風(fēng)險,必須考慮將劑量從20mg每日一次,降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型,尚無(wú)臨床研究。當推薦劑量為10mg每日一次時(shí),不需要調整推薦劑量。在CrCl<30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。
-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險時(shí),推薦劑量為15mg每日一次。肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。
肝功能損害的患者
有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者,包括達到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者,禁用利伐沙班。
性別
無(wú)需調整劑量。
接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者
需要心臟復律的患者可以開(kāi)始或繼續服用利伐沙班。
對于既往未使用過(guò)抗凝劑治療且接受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)引導下的心臟復律治療的患者,應至少在心臟復律前4小時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班,以保證充分抗凝。對于所有患者,在進(jìn)行心臟復律之前應確認患者已經(jīng)預先服用利伐沙班。對接受心臟復律的患者,在決定何時(shí)啟動(dòng)抗凝治療及抗凝治療的持續時(shí)間時(shí),應考慮已有的指南推薦。
【不良反應】
以下不良反應同時(shí)在本說(shuō)明書(shū)的其他章節討論:
在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高(參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及[注意事項])
出血風(fēng)險(參見(jiàn)[注意事項])
脊柱/硬膜外血腫(參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及[注意事項])
臨床試驗
由于臨床試驗實(shí)施的條件不同,在一種藥物的臨床試驗中觀(guān)察到的不良反應發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀(guān)察到的發(fā)生率直接對比,且可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率。
在針對已獲批的適應癥的臨床開(kāi)發(fā)期間,有18560名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服,每日一次治療,平均持續19個(gè)月(5558名持續12個(gè)月以及2512名持續24個(gè)月)以降低非瓣膜性房顫卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險的患者(ROCKET AF);6962名接受利伐沙班15mg口服,每日兩次,持續三周,之后20mg口服,每日一次(EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE),或接受10mg或20mg口服,每日一次(EINSTEIN Extension、Einstein Choice)以治療DVT和PE,并降低DVT和/或PE復發(fā)風(fēng)險的患者;4487名接受利伐沙班10mg口服,每日一次治療以預防髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)后DVT的患者(RECORD 1-3)。
出血:
使用利伐沙班時(shí)最常見(jiàn)的不良反應為出血(參見(jiàn)[注意事項])。
用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險
在ROCKET AF試驗中,與永久性停藥相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應為出血事件,發(fā)生率為利伐沙班組4.3%、華法林組3.1%。在兩個(gè)治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經(jīng)歷各種類(lèi)型出血事件的患者人數。
表2:在ROCKET AF*研究中的出血事件-治療期加2天
參數 |
利伐沙班 N=7111 n(%/年) |
華法林 N=7125 n(%/年) |
利伐沙班與華法林相比 HR (95% CI) |
大出血? |
395(3.6) |
386(3.5) |
1.04(0.90,1.20) |
顱內出血(ICH)? |
55(0.5) |
84(0.7) |
0.67(0.47,0.93) |
出血性卒中§ |
36(0.3) |
58(0.5) |
0.63(0.42,0.96) |
其他ICH |
19(0.2) |
26(0.2) |
0.74(0.41,1.34) |
胃腸道出血(GI)? |
221(2.0) |
140(1.2) |
1.61(1.30,1.99) |
致死性出血# |
27(0.2) |
55(0.5) |
0.50(0.31,0.79) |
ICH |
24(0.2) |
42(0.4) |
0.58(0.35,0.96) |
非顱內出血 |
3(0.0) |
13(0.1) |
0.23(0.07,0.82) |
縮略語(yǔ):HR=風(fēng)險比,CI=置信區間,CRNM=具有臨床意義的非重大。